崔琰，字季珪，是清河东武城人。他年少时性格朴实木讷，喜好击剑，热衷研习武艺。到了二十三岁，乡里推举他担任“正”这一乡官之职，至此他才开始发愤图强，用心研读《论语》《韩诗》等经典着作。二十九岁时，他与公孙方等人一同拜郑玄为师，投身学问的殿堂。

然而，学习还未满一年，徐州的黄巾军攻破了北海，郑玄只好带着门生前往不其山躲避战乱。当时，粮食供应极为匮乏，郑玄不得不遣散学生。崔琰被遣散后，面临着盗贼到处横行的局面，向西的道路阻断，无法通行。他只能在青州、徐州、兖州、豫州的郊外辗转流离，往东到过寿春，向南远眺过长江、巢湖。直到离开家乡四年之后，他才得以返回家中，从此以弹琴读书为乐，享受着宁静的生活。

大将军袁绍听闻了崔琰的才名，便征召他为官。当时，袁绍的士兵横行霸道，甚至挖掘坟墓。崔琰见状，进谏道：“从前荀子说过：‘士兵如果平时不加以训练，武器装备不精良，即便像商汤、周武王这样的贤君也难以取得胜利。’如今道路上散落着百姓的尸骨，百姓尚未感受到您的仁德，您应该下令让郡县将这些尸骨收殓掩埋，以此彰显您的悲痛怜爱之心，追循周文王的仁爱之举。”袁绍觉得他说得有道理，便任命他为骑都尉。后来，袁绍在黎阳整顿军队，驻扎在延津，崔琰再次进谏说：“天子在许昌，百姓都希望辅佐顺应天命的人，您不如坚守自己的领地，履行好地方长官的职责，让辖区内得到安宁。”但袁绍没有听从他的建议，最终在官渡之战中遭遇了失败。

袁绍去世后，他的两个儿子袁谭、袁尚相互争斗，都想得到崔琰的辅佐。崔琰以生病为由坚决推辞，却因此获罪，被囚禁起来，后来依靠阴夔、陈琳的营救才得以脱险。

曹操击败袁氏家族后，兼任冀州牧，征召崔琰担任别驾从事。曹操对崔琰说：“昨天我查看户籍，发现冀州可以征集到三十万士兵，果然是个大州啊。”崔琰回答道：“如今天下四分五裂，九州如同幅裂一般，袁氏兄弟相互征伐，冀州的百姓尸骨暴露在原野之上。我没有听说您的军队以仁义之师的名声先声夺人，去慰问当地的风俗民情，拯救处于水深火热之中的百姓，反而先计算兵力的多少，这难道是冀州百姓对您的期望吗！”曹操听后，脸色大变，连忙向他道歉。当时在场的宾客都吓得变了脸色。

曹操征讨并州时，留下崔琰在邺城辅佐曹丕。曹丕却时常外出打猎，更换服饰车马，一心只想着追逐猎物。崔琰写信劝谏道：“我听说过度沉迷于游猎，是《尚书》所警戒的；鲁隐公去观看捕鱼，《春秋》对其进行了讥讽。这是周公、孔子的至理名言，也是《尚书》《春秋》的明确大义。商朝以夏朝的灭亡为鉴，《诗经》中说借鉴的道理并不遥远；子日和卯日不举行宴乐，这是礼制所忌讳的。这些都是近期的得失，不能不深入思考。袁氏家族曾经强盛富有，他们的公子却放纵无度，游猎日益奢侈，仁义的名声没有听说过，贤能的君子很快就产生了离去的念头，勇猛的壮士也被当作供人驱使的工具，这正是他们虽然拥有百万大军，占据黄河以北地区，却最终无处容身的原因。如今国家衰微，恩惠与康乐尚未遍及百姓，百姓踮起脚尖，盼望的是仁德之政。何况曹公亲自统帅军队，上下都辛苦忧劳，世子您应该遵循正道，谨慎行事，思考治理国家的长远谋略，对内借鉴近期的教训，对外宣扬高远的节操，深刻意识到自己作为储君的责任，把自身的德行修养当作珍宝。然而，您却随意穿上打猎的粗陋服饰，轻率地奔驰在险峻的地方，一心追求猎取野鸡、兔子的小乐趣，却忘记了国家大事的重要性，这实在让有见识的人痛心。希望世子您烧毁猎具，丢弃打猎的服装，以满足众人的期望，不要让我这个老臣因为您的行为而得罪上天。”曹丕回复说：“昨天接到您的教诲，有幸得到您的雅正劝诫。您希望我烧毁猎具、丢弃猎装，如今猎具已经毁掉，猎装也已经脱去。以后如果再发生类似的事情，希望您能再次教导我。”

曹操担任丞相时，崔琰又担任东西曹掾属徵事。当初他被授予东曹官职时，曹操下令说：“你有伯夷的清廉之风，有史鱼的刚直之德，贪婪的人仰慕你的名声会变得清廉，壮士崇尚你的声名会更加振奋，你可以成为时代的楷模。因此授予你东曹之职，前往履行你的职责吧。”魏国刚刚建立时，崔琰被任命为尚书。当时还没有确立太子，临菑侯曹植有才华，深受曹操喜爱。曹操心中犹豫不决，于是用书信的形式秘密向外界咨询意见。只有崔琰公开回复说：“我听说按照《春秋》的大义，应该立嫡长子为太子，再加上五官将曹丕仁爱孝顺、聪明睿智，应该继承正统。我崔琰愿意以死来坚守这个主张。”曹植是崔琰哥哥的女婿。曹操十分赞赏崔琰的公正坦诚，不由得叹息不已。（《世语》记载：曹植的妻子穿着华丽的绣衣，曹操登上高台看到后，认为她违反了礼制，便让她回家，然后赐死了她。）后来，崔琰被晋升为中尉。